2019年4月11日下午，百裕制藥金閣萊最新循證醫(yī)學(xué)研究成果新聞發(fā)布會(huì)在南京舉行，中國(guó)藥科大學(xué)教授王廣基、南京中醫(yī)藥大學(xué)校長(zhǎng)胡剛、南京鼓樓醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任徐運(yùn)、四川省中醫(yī)藥科學(xué)院院長(zhǎng)趙軍寧、協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任崔麗英、西京醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任趙鋼以及復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任董強(qiáng)等大咖出席了發(fā)布會(huì)，并發(fā)表了精彩觀點(diǎn)。

銀杏制劑是經(jīng)典的植物藥，已經(jīng)進(jìn)入多國(guó)多個(gè)疾病的指南

趙軍寧介紹說，不只中國(guó)，世界上許多國(guó)家均有應(yīng)用植物治療疾病的傳統(tǒng)，據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)，目前臨床上仍在發(fā)揮治療作用有100多個(gè)藥品來源于天然植物。

“20世紀(jì)60年代，德國(guó)人開始研發(fā)銀杏葉制劑，并在1991年首次注冊(cè)了銀杏葉提取物EGB761，這種藥物含有24%的銀杏黃酮類和6%的銀杏內(nèi)酯類化合物，此后，大量的銀杏制劑紛紛進(jìn)入市場(chǎng)，廣泛的用于心腦血管疾病及人類抗癡呆和抗衰老治療。全球130多個(gè)國(guó)家都使用銀杏制劑，銀杏制劑也是國(guó)際上多國(guó)指南推薦的治療藥物，2017年全球銀杏制劑銷售額已超過100億美元，這標(biāo)志著銀杏制劑目前已成為全球第一大植物藥。”趙軍寧如是說。

“日本的中西香爾教授從銀杏葉提取物EGB761中發(fā)現(xiàn)銀杏內(nèi)酯和白果內(nèi)酯，術(shù)語(yǔ)稱為銀杏內(nèi)酯類化合物，他曾帶領(lǐng)研究小組系統(tǒng)的研究了銀杏的起源、生物活性及銀杏內(nèi)酯類的藥理作用，多年后，中西香爾教授才了解銀杏內(nèi)酯類化合物獨(dú)特的籠狀分子結(jié)構(gòu)。”百裕制藥董事長(zhǎng)孫毅介紹說，銀杏內(nèi)酯類化合物具有獨(dú)特籠狀分子結(jié)構(gòu)，結(jié)合1個(gè)叔丁基和6個(gè)五元環(huán)，包括1個(gè)羅壬烷和1個(gè)四氫呋喃環(huán)，以及3個(gè)內(nèi)酯環(huán)，2個(gè)五元碳環(huán)以螺環(huán)的形式鏈接在一起，其余的環(huán)以稠合的方式鏈接，形成一個(gè)鋼性籠狀的特殊立體化學(xué)結(jié)構(gòu)。

“銀杏內(nèi)酯類化合物這種特殊的結(jié)構(gòu)，給人工合成帶來了極大的困難，目前不能完全人工合成，無法實(shí)現(xiàn)規(guī)?；墓I(yè)生產(chǎn)，這種獨(dú)特結(jié)構(gòu)的天然化合物，迄今尚未在其他植物中發(fā)現(xiàn)，這意味著只能從銀杏葉中進(jìn)行提取、分離和純化，但是，銀杏內(nèi)酯類化合物在銀杏葉中的含量極微。”孫毅介紹，獲取高純度的籠狀分子結(jié)構(gòu)的原料，一度成為銀杏制劑開發(fā)的世界性技術(shù)難題。

記者了解到，1999年百裕制藥組建了一個(gè)多學(xué)科多領(lǐng)域資深專業(yè)團(tuán)隊(duì)，首次通過銀杏葉綠體基因組學(xué)研究的方法，應(yīng)用高通量基因測(cè)序技術(shù)從數(shù)萬(wàn)個(gè)基因中篩選出參與銀杏內(nèi)酯類化合物合成的26個(gè)基因，為銀杏葉活性物質(zhì)的生物合成、鑒定和遺傳改良奠定了基礎(chǔ)。

“經(jīng)過多年的探索和技術(shù)攻關(guān)，終于在2011年，百裕制藥通過獨(dú)特的36步專利助溶工藝，精制出純度高達(dá)99%的白果內(nèi)酯和銀杏內(nèi)酯原料，破解了銀杏內(nèi)酯產(chǎn)業(yè)化的關(guān)鍵技術(shù)難題，生產(chǎn)出全球第一個(gè)銀杏內(nèi)酯類分子復(fù)方藥物——銀杏內(nèi)酯注射液，開啟了全球銀杏制劑的銀杏內(nèi)酯分子時(shí)代。”孫毅自豪地說，金閣萊®銀杏內(nèi)酯注射液上市以后，百裕不斷開展臨床循證醫(yī)學(xué)研究，已經(jīng)有上萬(wàn)例循證醫(yī)學(xué)研究證實(shí)：金閣萊®銀杏內(nèi)酯注射液是安全有效的治療性藥物。

近千例臨床研究再次證明，金閣萊療效明確安全性有保障

“植物藥研發(fā)具有一定的獨(dú)特性，主要表現(xiàn)在基于大量的人類用藥的經(jīng)驗(yàn)和歷史，所以歐美藥監(jiān)部門也在為植物藥制定獨(dú)特的監(jiān)管政策，重點(diǎn)是對(duì)初期臨床試驗(yàn)階段藥學(xué)和毒理研究要求相對(duì)寬松，但是作為藥品上市，安全性和有效性必須滿足同樣的技術(shù)指南。”趙軍寧介紹說，歐美藥監(jiān)機(jī)構(gòu)對(duì)植物藥III臨床試驗(yàn)的要求很高。

“前期系統(tǒng)的臨床基礎(chǔ)研究證明，銀杏內(nèi)酯注射液具有靶向于神經(jīng)損傷的多元病理機(jī)制，對(duì)于腦卒中病理機(jī)制，即可以針對(duì)神經(jīng)血管單元網(wǎng)絡(luò)，具有神經(jīng)元保護(hù)、膠質(zhì)細(xì)胞保護(hù)及血管保護(hù)；針對(duì)神經(jīng)損傷級(jí)聯(lián)反應(yīng)，具有阻斷級(jí)聯(lián)反應(yīng)的多個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的作用。而PAF靶點(diǎn)在腦卒中急性期通過抗血小板聚集、改善血管功能、抗氧化應(yīng)激、抗調(diào)亡等作用減輕神經(jīng)損傷，在腦卒中恢復(fù)期通過改善血管功能、抗炎癥反應(yīng)、改善細(xì)胞免疫功能、改善細(xì)胞修復(fù)能力達(dá)到促進(jìn)功能重建的作用，所以銀杏內(nèi)酯注射液是一個(gè)理想的腦卒中治療藥物。”南京中醫(yī)藥大學(xué)校長(zhǎng)胡剛介紹說。

“銀杏內(nèi)酯注射液由48%的白果內(nèi)酯和51%銀杏內(nèi)酯ABC組成，兩類成分既有協(xié)同也有互補(bǔ)，體現(xiàn)了中醫(yī)藥的整體觀。我們研究發(fā)現(xiàn)，白果內(nèi)酯和銀杏內(nèi)酯，都有相當(dāng)明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，但并不是銀杏內(nèi)酯單一成分純度越高越好，而是銀杏內(nèi)酯注射液的這種配比最好。”胡剛認(rèn)為，銀杏內(nèi)酯中的PAF(血小板活化因子)不只是一個(gè)位于血小板聚集最前端的靶點(diǎn)，它對(duì)于代謝，對(duì)于炎癥都具有廣泛的作用，是中醫(yī)藥多靶點(diǎn)協(xié)同產(chǎn)生神經(jīng)保護(hù)作用的一個(gè)典型的代表。

“金閣萊®銀杏內(nèi)酯注射液可有效改善動(dòng)脈粥樣硬化型腦卒中患者神經(jīng)功能缺損的程度，改善臨床結(jié)局，對(duì)患者28天終點(diǎn)事件(死亡/卒中復(fù)發(fā))有改善趨勢(shì)，在患病早期使用效果更好，能明顯改善患者的預(yù)后，對(duì)于中重度患者來說，使用金閣萊®銀杏內(nèi)酯注射液的治療效果明顯優(yōu)對(duì)照組。”當(dāng)天下午的新聞發(fā)布會(huì)上，中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)副主任委員/復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科主任董強(qiáng)，向與會(huì)者宣讀了他的《動(dòng)脈粥樣硬化卒中抗血小板治療的探索》臨床研究成果。

“至2018年9月，該研究共入組949例患者，納入療效分析共936例，納入安全性分析共949例。從用藥第14天來看，使用銀杏內(nèi)酯注射液的治療組患者NIHSS評(píng)分下降2.97分，第28天的NIHSS評(píng)分下降3.72分，均顯著優(yōu)于對(duì)照組患者。”記者在發(fā)布會(huì)現(xiàn)場(chǎng)了解到，董強(qiáng)牽頭的《動(dòng)脈粥樣硬化卒中抗血小板治療的探索》為多中心隨機(jī)對(duì)照研究，旨在觀察金閣萊@銀杏內(nèi)酯注射液在治療該疾病過程中的安全性和有效性。該項(xiàng)目于2016年4月開始，來自全國(guó)61家三甲醫(yī)院參與了此項(xiàng)研究。

加大金閣萊循證醫(yī)學(xué)研究領(lǐng)跑全球銀杏制劑產(chǎn)業(yè)

“董強(qiáng)教授牽頭的這項(xiàng)研究成果，對(duì)于所有百裕人來說，都是令人振奮、鼓舞人心的，因?yàn)槲覀冇诌M(jìn)一步夯實(shí)了金閣萊®銀杏內(nèi)酯注射液的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，金閣萊®銀杏內(nèi)酯注射液對(duì)缺血性腦卒中具有療效確切、安全性良好的優(yōu)勢(shì)，該項(xiàng)臨床研究成果解決了急性缺血性腦卒中未滿足的臨床需求，為臨床廣大神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)生的合理用藥提供了堅(jiān)實(shí)的數(shù)據(jù)基礎(chǔ)。”在孫毅看來，這項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)成果在更廣泛的人群中考察了金閣萊®銀杏內(nèi)酯注射液的療效和安全性，為金閣萊向國(guó)家藥品監(jiān)管部門申請(qǐng)?jiān)黾舆m應(yīng)癥提供了有力支撐。

為了進(jìn)一步加大金閣萊®銀杏內(nèi)酯注射液的循證醫(yī)學(xué)研究，百裕制藥聯(lián)合趙鋼、樓敏等專家已經(jīng)開展了《金閣萊聯(lián)合阿替普酶靜脈溶栓治療急性缺血性卒中的臨床研究》(ClinicalTrials.gov Identifier: NCT03772847)，這項(xiàng)循證醫(yī)學(xué)研究的陽(yáng)性結(jié)果出來以后，將填補(bǔ)全世界腦卒中治療指南空白：溶栓后24小時(shí)內(nèi)不可以應(yīng)用抗血小板制劑。

“金閣萊®銀杏內(nèi)酯注射液是目前全球唯一兼具拮抗血小板活化因子及保護(hù)神經(jīng)血管單元的純天然藥物，其出色的臨床療效和高度的安全性，得益于百裕制藥對(duì)產(chǎn)品研發(fā)和生產(chǎn)工藝的重視和投入。通過對(duì)生產(chǎn)工藝的提升，金閣萊高純度活性成分堪比化藥，銀杏內(nèi)酯注射液的生產(chǎn)工藝從銀杏葉的種植開始，通過反復(fù)的提取，分離合純化工藝得到純度高達(dá)98.5%以上的銀杏內(nèi)酯晶體，再使用銀杏內(nèi)酯晶體生產(chǎn)出質(zhì)量穩(wěn)定、安全的銀杏內(nèi)酯注射液。”孫毅介紹說。

記者了解到，由王廣基院士擔(dān)任組長(zhǎng)的成果評(píng)價(jià)組曾一致認(rèn)為，百裕制藥的銀杏內(nèi)酯注射液項(xiàng)目整體居于國(guó)內(nèi)領(lǐng)先水平，在銀杏DNA條形碼標(biāo)準(zhǔn)序列、葉綠體基因組和分子鑒別標(biāo)準(zhǔn)、高純度銀杏內(nèi)酯產(chǎn)業(yè)化關(guān)鍵技術(shù)、原藥材(銀杏葉)-原料藥(銀杏內(nèi)酯)-成藥(銀杏內(nèi)酯注射液、銀杏滴丸)全產(chǎn)品鏈生產(chǎn)過程質(zhì)控體系等達(dá)到國(guó)際領(lǐng)先水平。

“加快推進(jìn)銀杏內(nèi)酯注射液新適應(yīng)癥的深度開發(fā)，以銀杏內(nèi)酯注射液為基礎(chǔ)，全面整合上下游產(chǎn)業(yè)鏈，打造各種銀杏技術(shù)產(chǎn)業(yè)平臺(tái)，尤其是神經(jīng)內(nèi)科資源為依托，逐步建設(shè)神經(jīng)內(nèi)科專業(yè)產(chǎn)品群，為搶占市場(chǎng)先機(jī)，加速科研成果產(chǎn)業(yè)化。”孫毅介紹說，百裕制藥已組建200余人的高水平藥物研究院，成立了海外辦公室，正在構(gòu)建20余位首席科學(xué)家團(tuán)隊(duì)以及2000余人的綜合性、開放性的創(chuàng)新藥物研發(fā)孵化平臺(tái)，未來勢(shì)必攻克銀杏內(nèi)酯萜類化合物的全合成技術(shù)。